RASONQUE（daraxonrasib）凭借广谱 RAS 抑制能力成功获批用于转移性胰腺导管腺癌，显著改善晚期患者生存，但和所有抗肿瘤靶向药物一样，daraxonrasib 治疗过程中依然会出现疾病进展，也就是获得性耐药，目前学界正在持续研究其耐药发生机制，为克服耐药寻找方向。
Daraxonrasib 通过三元复合物阻断活化 RAS 下游信号通路，耐药发生可以分为几大类机制。第一类是 RAS 通路本身改变，肿瘤细胞产生新 RAS 突变，降低药物 - 三元复合物结合能力；或者 RAS 蛋白表达上调，GTP 结合型 RAS 水平增多，超出药物抑制能力。第二类是旁路信号激活，肿瘤绕过 RAS 通路，启用 PI3K/AKT、MET 等其他促癌信号通路，驱动肿瘤增殖，即便 RAS 通路被抑制，肿瘤依旧持续生长。第三类是伴侣蛋白相关改变，药物发挥作用依赖亲环蛋白 A，肿瘤细胞下调 CypA 表达，三元复合物无法有效形成，药物失去作用靶点。此外肿瘤微环境重塑、肿瘤异质性也是耐药重要推手，胰腺癌基质丰富，药物递送困难，也会影响药物疗效。
原发性耐药同样存在：部分患者携带 RAS 突变，但接受 daraxonrasib 治疗后肿瘤没有明显缩小，疾病快速进展，提示肿瘤存在先天抵抗机制。当前，针对 daraxonrasib 耐药的生物标志物还没有完全明确，临床还无法提前精准预判哪些患者会发生耐药。
应对耐药的研发方向有多个思路：开发下一代 RAS 三元复合物抑制剂，克服结合位点突变；联合用药策略，daraxonrasib 搭配化疗、MEK 抑制剂、免疫药物，同时阻断多条通路，延缓耐药产生；开发双靶点药物。
临床层面，患者接受 daraxonrasib 治疗期间，需要定期影像学复查评估疗效。一旦确认疾病进展，需要重新做基因检测，分析耐药分子特征，再选择后续治疗方案。耐药研究是 RAS 靶向领域下一阶段重点，只有厘清耐药规律，才能持续放大这类新药的临床价值，进一步延长晚期胰腺癌患者生存时间。
