RASONQUE（daraxonrasib）的获批，核心亮点在于其创新的三元复合物作用模式，这也是它和既往 KRAS 靶向药最本质的区别。长久以来，RAS 蛋白被认为难以开发药物，主要原因在于 RAS 蛋白表面缺乏稳定、适合小分子结合的口袋，且突变类型繁多，单一抑制剂很难覆盖全部突变亚型。
多数早期 KRAS 抑制剂属于共价结合药物，只能锁定特定突变位点，例如 KRAS G12C，对于 G12D、G12V 等高频突变无效。而 daraxonrasib 采用非共价、多选择性的 RAS (ON) 抑制策略，药物本身不会直接牢牢结合 RAS 蛋白。它首先结合细胞内广泛存在的亲环蛋白 A，形成二元复合体，这个复合体可以识别并结合 GTP 结合、持续活化状态的 RAS 蛋白，三者共同形成稳定三元复合物，干扰 RAS 与下游 RAF 等效应蛋白的结合，同时促进 GTP 水解，迫使 RAS 从持续激活状态转为失活状态，阻断下游 MAPK 等促肿瘤信号传导FDA Access...。
该机制优势在于，同时抑制突变 RAS 和野生型 RAS，覆盖 KRAS、NRAS 多个突变亚型，不局限单一突变位点，这正是广谱 RAS 抑制的基础。胰腺导管腺癌中超过 90% 存在 KRAS 突变，突变亚型多样，这也是 daraxonrasib 在胰腺癌领域率先取得成功的底层逻辑。
当然，独特机制也带来独特的安全性特征。临床试验中观察到皮疹、腹泻、口腔黏膜炎是最常见治疗相关不良反应，与 RAS 通路在正常上皮细胞生理功能被短暂抑制相关。多数不良反应属于 1 级、2 级，通过支持治疗能够缓解。
目前，针对 daraxonrasib 的机制探索仍在持续，研究者希望借助三元复合物技术平台，拓展更多实体瘤适应症。这一全新成药思路，颠覆了过去三十年 RAS 靶点研发思路，为 “不可成药” 蛋白的药物开发提供全新范式。
