在晚期 HR 阳性乳腺癌治疗当中，内分泌耐药始终是临床亟待攻克的难题，而 PAM 通路过度激活，是造成耐药的核心机制之一。Revtorpyk（吉达利塞 gedatolisib）作为全球首创泛 PI3K‑mTOR 双通路抑制剂，凭借独特的多靶点作用模式，区别于市面上大多数单靶点激酶抑制剂，为耐药乳腺癌开辟新的治疗思路。
PI3K 家族包含 α、β、δ、γ 四种 I 类亚型，不同亚型在肿瘤发生发展中发挥不同作用，同时 mTOR 存在 mTORC1、mTORC2 两种复合物，mTORC2 还会反向激活 AKT，很多只抑制 PI3Kα 亚型的药物，无法阻断其他亚型代偿激活，也不能抑制 mTORC2，用药后通路容易反弹，肿瘤很快继续增殖。Revtorpyk 可以同时强效抑制全部四种 I 类 PI3K 亚型，同时抑制 mTORC1 与 mTORC2，直接下压下游 AKT 分子活性，切断肿瘤细胞增殖、存活、代谢相关信号，最大程度避免通路代偿性激活，从根源降低耐药发生概率。
细胞实验与动物模型研究证实，不管是 PIK3CA 野生型，还是突变型乳腺癌模型，该药物都可以有效抑制肿瘤生长，诱导癌细胞凋亡。当它和内分泌药物氟维司群、CDK4/6 抑制剂哌柏西利联用时，抗肿瘤效果会进一步提升，协同抑制肿瘤增殖。也正是基于这样的机制基础，临床试验选择联合用药策略，而不是单药使用。
需要明确，该药物当前获批适应症限定为 PIK3CA 野生型患者，用药前必须完成基因检测确认状态，不可以直接用于 PIK3CA 突变人群。机制层面的创新，让 Revtorpyk 跳出传统单靶点药物的桎梏，也让行业看到全通路抑制 PAM 通路在实体瘤治疗当中巨大的应用潜力，后续还有多项拓展适应症的临床试验正在推进，值得持续关注。
