慢性乙型肝炎病毒感染，依靠 cccDNA 在肝细胞内持续存在，这一特殊病毒结构，长期以来是乙肝治愈研发难以突破的壁垒。传统核苷药物只能抑制病毒复制，无法清除 cccDNA，所以患者需要长期服药。贝普若韦生（bepirovirsen，商品名 Hibsago）作为反义寡核苷酸（ASO）药物，历经多年研发，凭借创新 RNA 靶向技术，成为慢乙肝治疗里程碑。
贝普若韦生最初由 Ionis Pharmaceuticals 研发，葛兰素史克 GSK 在 2019 年获得该项目授权，联合推进全球临床开发。反义寡核苷酸技术，简单理解就是人工合成一段短链核酸，进入人体肝细胞后，特异性结合乙肝病毒 mRNA，形成 RNA-DNA 杂合双链，招募肝脏内源 RNase H 酶，切割降解病毒 mRNA，阻断病毒蛋白翻译合成。乙肝病毒所有蛋白，包括表面抗原、核心抗原，都依赖 mRNA 翻译，mRNA 被降解之后，病毒蛋白合成直接受阻，血液中乙肝表面抗原水平下降，解除抗原对免疫系统的持续抑制葛兰素史克。
区别于其他 ASO 药物，贝普若韦生同时具备 TLR8 激动活性，在降解病毒 RNA 之外，激活肝脏固有免疫细胞，唤醒机体免疫，帮助人体清除被感染肝细胞。这种双重机制，也是该药物能够实现停药后持续免疫控制的关键。药物分子经过化学修饰，提升肝脏靶向性，提升稳定性，减少核酸药物在体内快速降解问题，通过皮下注射给药，药物富集于肝脏组织发挥抗病毒作用。
药物研发历经 Ⅰ 期、Ⅱb 期 B-Clear 试验，再到关键性 Ⅲ 期 B-Well1、B-Well2 试验。Ⅱ 期临床初步证实贝普若韦生可以显著降低慢乙肝患者乙肝表面抗原，安全性可管理。随后两项全球多中心 Ⅲ 期试验，入组超过 1800 名受试者，研究设计严谨，采用随机双盲安慰剂对照。最终结果证实，24 周联合治疗后整体人群功能性治愈率 19%，低表面抗原亚组 26%，数据具备统计学意义，支撑其向各国药监机构提交上市申请。
监管层面，贝普若韦生先后获得美国 FDA 突破性疗法认定、中国 CDE 突破性疗法与优先审评资格，日本厚生劳动省 2026 年 8 月率先批准 Hibsago 上市，成为全球首个获批用于慢乙肝功能性治愈的 ASO 新药。欧洲 EMA 也已经受理上市申请，后续有望陆续在更多国家获批。
当然，ASO 药物也存在自身局限，贝普若韦生无法直接清除肝细胞内 cccDNA，它的治疗目标是抑制病毒蛋白表达，激活免疫，依靠人体自身免疫控制病毒。所以并非所有患者都能实现表面抗原转阴，疗效和基线抗原水平密切相关。贝普若韦生的成功，证明靶向病毒 RNA 联合免疫激活是乙肝治愈可行路径，也推动后续乙肝新药研发方向，更多 ASO、siRNA、免疫调节剂联合方案正在临床探索中。
